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Complément et Maladies

Le système du complément appartient au système immunitaire inné et joue un rôle essentiel dans la défense anti bactérienne. Il joue un rôle important aussi dans l’homéostasie cellulaire. Des anomalies génétiques des protéines du complément mais aussi des auto anticorps dirigées contre les protéines du complément, responsable d’une hyperactivation de la cascade du complément, sont associés à deux pathologies rénales rares, très différentes, le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) et la glomérulopathie à dépôts de C3 (C3G). Bien que le lien entre les anomalies du complément et la survenue de ces 2 pathologies soit désormais bien établi, les mécanismes physiopathologiques moléculaires et cellulaires sous jacents restent à déterminer. De plus, les facteurs influençant le phénotype et la sévérité  de la maladie rénale sont encore mal connus.

Les travaux de notre équipe se concentrent sur une recherche fondamentale et translationnelle reliant le complément à la pathogénie. Nos projets couvrent 4 axes de recherche principaux :

  • Etude des relations structure-fonction des anomalies génétiques identifiées au cours du SHUa et des GPC3 et leur implication clinique.
  • Rôle et mécanismes physiopathologiques des lésions cellulaires médiées par le complément et implication du complément dans l’interaction des cellules endothéliales entres elles au cours de l’inflammation, de l’hémolyse et des phénomènes de thrombose.
  • Identification des mécanismes à l’origine de la production des auto anticorps dirigés contre les protéines du complément,  mis en évidence dans le SHUa et la C3G et identification de leur conséquences fonctionnelles et de leur implication clinique.
  • Identification de nouveaux marqueurs diagnostiques et pronostiques dans les pathologies médiées par le complément dans le but d’améliorer les stratégies thérapeutiques.
  • Développement d’une des cohortes les plus importante au monde pour le SHUa et la C3G (Fremeaux-Bacchi et al., Clin J Am Soc Nephrol. 2013; Servais et al., Kidney Int, 2012).
  • Mise en évidence des anomalies génétiques du facteur I et de C3 au cours du SHUa (Fremeaux-Bacchi et al., J Med Genet. 2004, Fremeaux-Bacchi et al., Blood, 2008).
  • Première description de mutations identifiées dans une protéine n’appartenant pas au complément dans le SHUa (Lemaire, Fremeaux-Bacchi et al., Nat Genet., 2013).
  • caractérisation des conséquences fonctionnelles des mutations gain de function de C3 (Roumenina et al., Blood2012) et du facteur B (Roumenina et al., Blood 2009, Marinozzi et al., JASN 2014) et des mutations perte de fonction du facteur I (Bienaimé et al., Kidney Int 2010) au cours du SHUa.
  • Développement d’un modèle cellulaire de SHUa et études des liens entre l’hyper activation du complément et le phenotype pro thrombotique de l’endothélium impliqué dans la survenue du SHUa (Roumenina et al., Blood 2009, 2012; Frimat et al., Blood 2013).
  • Caractérisation des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqué dans l’activation du complément induite par l’hème et étude de l’hémolyse comme second facteur déclenchant du SHUa.
  • Première description des formes dites auto immunes du SHUa, lié à la présence d’anticorps anti FH (Dragon-Durey et al., J Am Soc Nephrol 2005), caractérisation clinique (Dragon-Durey et al., J Am Soc Nephrol 2010) et fonctionnelle de ces auto anticorps (Blanc et al., J Immunol 2012).
  • Participation aux études thérapeutique : description des premiers cas de patients traités par l’Eculizumab pour un SHUa (Peyraque et al., NEJM 2011) et participation à la mise en place de recommendations pour l’utilisation de l’eculizumab comme stratégies thérapeutiques au cours du SHUa et des C3G (Zuber et al., Nat Rev Nephrol., 2012).
  • Définition d’une nouvelle classification des C3G (Fakhouri et al.,NatRev Nephrol., 2010).
 Responsable de l’équipe : Véronique FREMEAUX-BACCHI (Dr)

Membres de l’équipe : Marie-Agnès DRAGON-DUREY (Dr), Lise HALBWACHS-MECARELLI (Dr), Lubka ROUMENINA (Dr),
Sophie CHAUVET (Ing), Samantha KNOCKAERT (Ing), Maria-Chiara MARINOZZI (Ing), Rémi NOE (Ing), Tania RYBKINE (Ing).
Marie DAUGAN (Doc), Nicolas MERLE (Doc).

Administration : Mehdi BENNACI, Esther PEROUMAL

Contact : 33 1 44 27 91 00 / fax : 33 1 44 27 81 17

Publications sélectionnées

  • Marinozzi, M. C., L. Vergoz, T. Rybkine, S. Ngo, S. Bettoni, A. Pashov, M. Cayla, F. Tabarin, M. Jablonski, C. Hue, R. J. Smith, M. Noris, L. Halbwachs-Mecarelli, R. Donadelli, V. Fremeaux-Bacchi, and L. T. Roumenina. 2014. Complement Factor B Mutations in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome--Disease-Relevant or Benign? J Am Soc Nephrol.
  • Lemaire, M., V. Fremeaux-Bacchi, F. Schaefer, M. Choi, W. H. Tang, M. Le Quintrec, F. Fakhouri, S. Taque, F. Nobili, F. Martinez, W. Ji, J. D. Overton, S. M. Mane, G. Nurnberg, J. Altmuller, H. Thiele, D. Morin, G. Deschenes, V. Baudouin, B. Llanas, L. Collard, M. A. Majid, E. Simkova, P. Nurnberg, N. Rioux-Leclerc, G. W. Moeckel, M. C. Gubler, J. Hwa, C. Loirat, and R. P. Lifton. 2013. Recessive mutations in DGKE cause atypical hemolytic-uremic syndrome. Nat Genet 45:531-536.
  • Frimat, M., F. Tabarin, J. D. Dimitrov, C. Poitou, L. Halbwachs-Mecarelli, V. Fremeaux-Bacchi, and L. T. Roumenina. 2013. Complement activation by heme as a secondary hit for atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 122:282-292.
  • Servais, A., L. H. Noel, L. T. Roumenina, M. Le Quintrec, S. Ngo, M. A. Dragon-Durey, M. A. Macher, J. Zuber, A. Karras, F. Provot, B. Moulin, J. P. Grunfeld, P. Niaudet, P. Lesavre, and V. Fremeaux-Bacchi. 2012. Acquired and genetic complement abnormalities play a critical role in dense deposit disease and other C3 glomerulopathies. Kidney Int 82:454-464.
  • Roumenina, L. T., M. Frimat, E. C. Miller, F. Provot, M. A. Dragon-Durey, P. Bordereau, S. Bigot, C. Hue, S. C. Satchell, P. W. Mathieson, C. Mousson, C. Noel, C. Sautes-Fridman, L. Halbwachs-Mecarelli, J. P. Atkinson, A. Lionet, and V. Fremeaux-Bacchi. 2012. A prevalent C3 mutation in aHUS patients causes a direct C3 convertase gain of function. Blood 119:4182-4191.
  • Blanc, C., L. T. Roumenina, Y. Ashraf, S. Hyvarinen, S. K. Sethi, B. Ranchin, P. Niaudet, C. Loirat, A. Gulati, A. Bagga, W. H. Fridman, C. Sautes-Fridman, T. S. Jokiranta, V. Fremeaux-Bacchi, and M. A. Dragon-Durey. 2012. Overall neutralization of complement factor H by autoantibodies in the acute phase of the autoimmune form of atypical hemolytic uremic syndrome. J Immunol 189:3528-3537.

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