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Mort cellulaire et résistance aux traitements dans les hémopathies malignes

Un des principaux objectifs de la recherche en cancérologie est le développement d’approches innovantes ciblant les tumeurs qui échappent à la mort cellulaire programmée (MCP) induite par les drogues utilisées en clinique. Notre équipe de recherche s’intéresse à la résistance à la MCP dans l’hémopathie maligne la plus fréquente des pays occidentaux ; la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Cette leucémie se définit par l’accumulation de lymphocytes B monoclonaux (CD20 , CD5 , et CD23 ) dans le sang périphérique, la moelle osseuse et les organes lymphoïdes secondaires conduisant à une défaillance générale progressive des systèmes hématopoïétique et immunitaire. Malgré des recherches intenses et des avancées pharmaceutiques, la LLC demeure une maladie incurable. En effet, 15 à 20% des patients sont, ou deviennent, réfractaires aux traitements chimiothérapeutiques conventionnels. La plupart de ces traitements induisent une cytotoxicité des cellules de LLC via des voies de signalisation cellulaires dépendantes des caspases avec des conséquences variables d’un patient à l’autre. En effet, puisque les lymphocytes B leucémiques présentent des altérations moléculaires les rendant résistants à la mort cellulaire dépendante des caspases, un groupe considérable de patients sont réfractaires à ces chimiothérapies. De plus, les patients avec un gène TP53 dysfonctionnel (~7%) nécessitent une thérapie agressive spécifique qui conduit souvent à des résultats négatifs. C’est pour ces raisons qu’il est primordial de trouver de nouvelles façons d’induire la MCP dans les cellules de LLC. Dans ce contexte, nos études sur la MCP se focalisent actuellement sur : (i) l’analyse de la biologie de la LLC; (ii) la connaissance moléculaire et l’activation des voies de mort cellulaire dites « alternatives » ou indépendantes des caspases; (iii) l’étude des conséquences de l’altération du métabolisme mitochondrial pour les cellules normales et tumorales. Plus précisément, quatre projets principaux sont menés dans notre laboratoire:

 

1.- La résistance aux traitements dans la LLC. Dans l'étude de la biologie de la LLC que réalisons depuis plusieurs années, nous nous concentrons actuellement sur :


 - L’identification et la caractérisation des anomalies chromosomiques associées aux résistances aux traitements, au mauvais pronostic ou à l’inhibition de la MCP.
- L’analyse moléculaire des LLC sélectionnées pour leur agressivité en terme d’évolution de la maladie et/ou de résistance aux traitements (ex des mutations dans le gène TP53)
- La détermination fonctionnelle de la survie cellulaire et la résistance aux traitements liées au récepteur spécifique des lymphocytes B, le BCR.

 

2.- La mort médiée par CD47 dans la leucémie lymphoïde chronique. Comme indiqué ci-dessus, la résistance aux drogues constitue une des causes principales d’échec de traitement de la LLC et un des mécanismes majeurs d’évolution et de sélection de clones de la maladie. C’est pourquoi l’introduction de molécules induisant la mort cellulaire de façon indépendante des caspases constitue une stratégie de choix pour le progrès dans le traitement de la LLC.
Les recherches que nous réalisons depuis 2002 montrent que l’engagement du récepteur CD47 dans les lymphocytes B de LLC provoque une mort indépendante des caspases qui n’est pas sous-régulée par les membres de la famille BCL-2 ou le microenvironnement lymphocytaire. Cette MCP élimine spécifiquement les cellules malignes de LLC CD5 (incluant les cellules B présentant des gènes mutés pour ATM et/ou p53), mais non les lymphocytes B résiduels CD5- ou les lymphocytes T de patients. Il s’agit alors d’un type de mort cellulaire agissant spécifiquement sur les cellules tumorales. Dans le cadre d’un consortium financé par l’ANR, l’INCa, Inserm Transfert et la Fondation Laurette Fugain, nous développons actuellement une thérapie basée sur la génération de peptides agonistes avec haute affinité par le récepteur CD47 des cellules B de LLC.

Légende: (a) frottis sanguin d'un patient atteint de Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) (marquage May-Grünwald-Giemsa). (b) Représentation schématique de la mort induite par l'engagement du CD47 dans les cellules de LLC. (c) Modélisation théorique du complexe H2AX/CypA/AIF se formant dans les cellules traitées au MNNG. (d) Taux de consommation d'oxygène des cellules contrôles ou déficientes en AIF mesurés par oxymétrie à l'aide d'une électrode de Clark.


3.- La MCP indépendante des caspases comme moyen de dépasser la résistance aux traitements des cellules tumorales. Dans la continuité de notre travail, une partie de nos projets est dédié à la caractérisation moléculaire et fonctionnelle des voies de signalisation impliquées dans la MCP indépendante des caspases. Nous pensons que la compréhension des mécanismes de MCP indépendante des caspases dans la physiologie normale et pathologique pourra apporter de nouvelles solutions pour tuer les cellules tumorales (notre objectif à long terme). Effectivement, cibler une seule voie de MCP ne suffit généralement pas à traiter les maladies issues d’un déséquilibre entre la prolifération et la mort cellulaire (exemple de la LLC).
L’Apoptosis Inducing Factor (AIF) a été identifié en 1999 lors de l’étude des processus apoptotiques survenant dans des systèmes in vitro à partir de noyaux et de mitochondries. Depuis cette découverte, l’étude réalisée par notre équipe a identifié les mécanismes moléculaires utilisés par cette protéine mitochondriale pour sortir des mitochondries et induire la MCP indépendante des caspases. Dorénavant, nous prévoyons de compléter l’identification des mécanismes régulant la MCP médiée par AIF et d’analyser la relation entre les fonctions mitochondriales (OXPHOS) et les fonctions nucléaires d’AIF.

4.- Enfin, nous souhaitons lier le métabolisme mitochondrial au développement cellulaire normal et aberrant.  Le métabolisme énergétique mitochondrial est crucial pour fournir à la cellule l’énergie nécessaire à une diversité de processus biologiques. Des défauts dans ce métabolisme peuvent avoir des conséquences drastiques dans le développement cellulaire et dans diverses maladies incluant les hémopathies malignes. Quasiment tous les cancers sont caractérisés par un métabolisme énergétique altéré dont l’effet Warburg fait partie. Contrairement aux cellules normales (quiescentes) qui utilisent l’OXPHOS pour la production d’énergie, les cellules cancéreuses font principalement appel à la glycolyse. Le métabolisme mitochondrial leur est pourtant nécessaire. Des études préalables ont démontré que la perte d’AIF provoque un dysfonctionnement de l’OXPHOS dans les cellules et les tissus. A travers l’utilisation de différents modèles murins KO (par exemple délétion spécifique au système hématopoïétique), une partie de notre programme de recherche vise à évaluer l’importance d’une OXPHOS fonctionnelle (ou d’un métabolisme mitochondrial fonctionnel) pour le développement des cellules normales et tumorales.

Responsable de l’équipe:  Santos A. SUSIN (Dr)

Membres de l’équipe:
Brigitte BAUVOIS (Dr), Elise CHAPIRO (Dr), Frédéric DAVI (Pr), Magali LE GARFF-TAVERNIER (Dr), Hélène MERLE-BERAL (Pr), Florence NGUYEN-KHAC (Pr)
Sylvie BAUDET (Tech, GH Pitié-Salpétrière), Sandrine BOUCHET (Ing), Myriam BOUDJOGHRA (Tech, GH Pitié-Salpétrière), Marie-Noëlle BRUNELLE-NAVAS (Ing), Clémentine GABILLAUD (Tech, GH Pitié-Salpétrière), Linda HERBI (Ing), Christine MUAMBA (Tech).
Audrey BERTAUX (Doc), Nadia BOUGACHA (Doc), Elodie PRAMIL (Doc)

Administration:  Véronique BARRAUD  

Contact : tel: 33 1 44 27 81 93 / 33 1 44 27 90 38;   Fax: 33 1 44 27 90 36
Site web du laboratoire: http://susinlab.com

 

Publications sélectionnées

  • Martinez-Torres AC, Quiney C, Attout T, Boullet H, Herbi L, Vela L, Barbier S, Chateau D, Chapiro E, Nguyen-Khac F, Davi F, Le Garff-Tavernier M, Moumné R, Sarfati M, Karoyan P, Merle-Béral H, Launay P, Susin SA. 2015. CD47 agonist peptides induce programmed cell death in refractory chronic lymphocytic leukemia B cells via PLCγ1 activation: evidence from mice and humans. PLoS Medicine, 12(3):e1001796
  • Damm F, Mylonas E, Cosson A, Yoshida K, Della Valle V, Mouly E, Diop M, Scourzic L, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Kikushige Y, Davi F, Lambert J, Gautheret D, Merle-Beral H, Sutton L, Dessen P, Solary E, Akashi K, Vainchenker W, Mercher T, Droin N, Ogawa S, Nguyen-Khac F*, Bernard OA*. 2014. Acquired initiating mutations in early hematopoietic cells of CLL patients. Cancer Discovery, 4(9):1088-101. * Senior co-authorship.
  • Cabon L, Galan-Malo P, Bouharrour A, Delavallée L, Brunelle-Navas MN, Lorenzo HK, Gross A, and Susin SA. 2012. BID regulates AIF-mediated caspase-independent necroptosis by promoting BAX activation. Cell Death and Differentiation, vol 19, pp. 245-256.
  • Baritaud M, Cabon L, Delavallée L, Galán-Malo P, Gilles ME, Brunelle-Navas MN, Susin SA. 2012. AIF-mediated caspase-independent necroptosis requires ATM and DNA-PK-induced histone H2AX Ser139 phosphorylation. Cell Death and Disease, 3:e390.
  • Artus C, Boujrad H, Bouharrour A, Brunelle MN, Hoos S, Yuste VJ, Lenormand P, Rousselle JC, Namane A, England P, Lorenzo HK, and Susin SA. 2010. AIF promotes chromatinolysis and caspase-independent programmed necrosis by interacting with histone H2AX. EMBO Journal, vol 29, pp. 1585-1599.
  • Chapiro E, Russell LJ, Struski S, Cave H, Radford-Weiss I, Valle VD, Lachenaud J, Brousset P, Bernard OA, Harrison CJ, Nguyen-Khac F. 2010. A new recurrent translocation t(11;14)(q24;q32) involving IGH@ and miR-125b-1 in B-cell progenitor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia, vol. 24, pp. 1362-1364.
  • Merle-Béral H, Barbier S, Roué G, Bras M, Sarfati M, and Susin SA. 2009. Caspase-independent type III PCD: a new means to modulate cell death in chronic lymphocytic leukemia cells. Leukemia, vol. 23, pp. 974-977.

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