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Publication in Nature Communications, from M ZHAO, Team F. BEHAR-COHEN

Mineralocorticoid receptor antagonism limits experimental choroidal neovascularization and structural changes associated with neovascular age-related macular degeneration

Min Zhao, Irmela Mantel, Emmanuelle Gelize, Xinxin Li, Xiaoyue Xie, Alejandro Arboleda, Marie Seminel, Rinath Levy-Boukris, Marilyn Dernigoghossian, Andrea Prunotto, Charlotte Andrieu-Soler, Carlo Rivolta, Jérémie Canonica, Marie-Christine Naud, Sebastian Lechner, Nicolette Farman, Irene Bravo-Osuna, Rocio Herrero-Vanrell, Frederic Jaisser & Francine Behar-Cohen

Nature Communications 10,  Article number: 369 (2019)

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est la première cause de handicap visuel chez les personnes de plus de 50 ans. Toutes formes confondues, cette maladie concerne environ 8% de la population. Le nombre d’individus atteint de la DMLA est estimé à 196 millions en 2020 du monde entier, et augmentera à 288 millions en 2040.  Dans environ un tiers des cas, la DMLA précoce évolue en forme humide, dite néovasculaire, se traduisant par une prolifération de nouveaux vaisseaux anormaux sous la partie centrale de la rétine (la macula).  Ces vaisseaux fragiles provenant de la choroïde (NVC), la couche vasculaire sous la rétine, sont l’origine de l’œdème maculaire, l’hémorragie et la perte des photorécepteurs. La DMLA est une pathologie multifactorielle : l’âge, la susceptibilité génétique, l’obésité, le tabagisme et l’alimentation sont parmi les principaux facteurs de risque. Néanmoins, les mécanismes qui conduisent au développement de la NVC ne sont pas encore totalement compris. La NVC n’est pas non plus spécifique de la DMLA, elle peut compliquer d’autres maladies de la rétine, comme la myopie et la chorioretinopathie séreuse centrale.

L’inhibition du VEGF est le seul traitement pour la forme humide de la DMLA. Le VEGF est un facteur de croissance qui permet la formation des néovaisseaux. Son blocage par des injections répétées d’anti-VEGF, directement dans l’œil par voie intravitréenne (en moyenne  sept injections par an), permet de stopper la progression de la maladie. Néanmoins, dans environ 40% des cas traités par un régime intensif d’injections d’anti-VEGF pendant au moins un an, la macula reste « humide ». Les anti-VEGFs ne ciblent pas non plus d’inflammation qui joue un rôle important dans la pathogénie de la DMLA.

Notre papier publié dans Nature Communications a pour objectif de mieux comprendre les mécanismes au développement de la NVC, et à proposer un nouveau traitement additif à l’anti-VEGF pour les patients atteints de la DMLA humide résistants au traitement par anti-VEGF.

Dans un essai clinique pilote, nous avons inclus 20 patients atteints de la DMLA humide. Malgré des injections mensuelles d’anti-VEGF pendant plus de 12 mois, l’œdème de la macula persistait toujours pendant au moins 6 mois (≥ 350 µm sur la tomographie à cohérence optique (OCT)). Pendant la période de 6 mois d’essai, ils ont continué à recevoir les injections mensuelles du même anti-VEGF, et ont reçu des comprimes de  spironolactone (antagoniste du récepteur minéralocorticoïde, RM) per os (25mg/jour pendant 1 semaine, 50mg/jour jusqu’à 3 mois, 25mg/jour jusqu’à 4 mois, puis 0mg jusqu’à 6 mois). Les résultats ont montré une réduction significative de l’œdème de la macula, maximale à 3 mois chez ces patients. L’amélioration sur la structure de la rétine a disparu après l’arrêt du traitement par spironolactone, malgré le maintien des injections mensuelles d’anti-VEGF. La spironolactone a permis de « sécher » la rétine dans environ 60% des patients. 

Dans les modèles expérimentaux de la NVC induite par laser, nous avons également montré que la spironolactone ou l’éplérénone (antagoniste du RM plus spécifique que la spironolactone) a permis de réduire la perméabilité et la taille des neovaisseaux choroïdiens. La spironolactone a inhibé l’accumulation des cellules inflammatoires dans la région néo-vascularisée, et a diminué l’expression des gènes pro-inflammatoires, tels que MCP1, IL1β, IL6 et TNF. La spironolactone n’a pas d’effet sur l’expression du VEGF. Chez des gétiquement invalider pour le RM dans les cellules endothéliales vasculaires, nous avons aussi observé une inhibition de la NVC, suggérant que le RM vasculaire joue un rôle dans la NVC. Nous avons également identifié la décorine (DCN) comme la molécule cible du RM, qui est augmentée dans la choroïde par spironolactone. La Down-régulation de la DCN par l’utilisation d’un siRNA a supprimé l’effet anti-angiogénique de la spironolactone sur les néovaisseaux choroïdiens, ce qui signifie que la spironolactone exerce son effet via au moins partiellement via l’induction de la DCN.

Nos données cliniques et expérimentales ont démontré pour la première fois que le RM vasculaire contribue à la NVC. La spironolactone inhibe la NVC partiellement via l’induction de la DCN, une voir indépendants du VEGF. Ces résultats montrent que la spironolactone, connue depuis des décénies pour ses effets en cardiologie, peut avoir des effets significatif dans la DMLA humide, chez les patients qui ne répondent pas de façon optimale aux anti-VEGFs.
 

Abstract
Choroidal neovascularization (CNV) is a major cause of visual impairment in patients suffering from wet age-related macular degeneration (AMD), particularly when refractory to intraocular anti-VEGF injections. Here we report that treatment with the oral mineralocorticoid receptor (MR) antagonist spironolactone reduces signs of CNV in patients refractory to anti-VEGF treatment. In animal models of wet AMD, pharmacological inhibition of the MR pathway or endothelial-specific deletion of MR inhibits CNV through VEGF-independent mechanisms, in part through upregulation of the extracellular matrix protein decorin. Intravitreal injections of spironolactone-loaded microspheres and systemic delivery lead to similar reductions in CNV. Together, our work suggests MR inhibition as a novel therapeutic option for wet AMD patients unresponsive to anti-VEGF drugs.

 

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