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Structures bactériennes impliquées dans la modulation de la résistance aux antibiotiques

Les infections bactériennes demeurent un cause importante de mortalité du fait de notre incapacité à éradiquer les pathogènes et de l’émergence de nouveaux agents infectieux. Les récents progrès de la médecine et de la chirurgie ont contribué à augmenter le risque infectieux, en particulier dans les cas d’immunodéficience acquise. La résistance des bactéries aux antibiotiques est particulièrement inquiétante car elle implique toutes les classes d’antibiotiques et existe chez pratiquement toutes les bactéries pathogènes. Ce phénomène entraîne des surcoûts liés à l’utilisation de nouvelles molécules et à l’allongement des séjours hospitaliers. Comme les pathogènes évoluent et acquièrent des résistances multiples, des impasses thérapeutiques sont inévitables si de nouvelles molécules ne sont pas développées.
Pour combattre la résistance aux antibiotiques, la structure des molécules de première génération a été modifiée afin de restaurer l’affinité pour les cibles ou de les rendre insensibles à l’activité des enzymes qui les inactivent. L’utilisation de multiples générations d’antibiotiques actifs sur la même cible a conduit à une évolution complexe des mécanismes de résistance. Nous cherchons à comprendre cette évolution afin (i) d’anticiper l’émergence des nouveaux mécanismes de résistances, (ii) d’identifier de nouvelles cibles essentielles, et (iii) de synthétiser de nouveaux inhibiteurs interagissant spécifiquement avec les facteurs essentiels à la résistance.
 

 Nos modèles d’études concernent les mycobactéries, les entérocoques et les entérobactéries. Nous avons montré que le peptidoglycane de Mycobacterium tuberculosis est polymérisé par une nouvelle famille d’enzymes, les L,D-transpeptidases, qui se substituent aux protéines de liaison à la pénicilline classiques. Ces enzymes sont inactivées de manière irréversible par une classe particulière de -lactamines, les carbapénèmes, qui sont en cours d’évaluation pour le traitement des infections dues à des souches extrêmement résistantes de M. tuberculosis. Nous étudions les bases moléculaires de la spécificité des L,D-transpeptidases pour les carbapénèmes afin d’obtenir des molécules agissant spécifiquement sur M. tuberculosis. Notre second objectif concerne la caractérisation de nouvelles cibles qui ont la particularité d’utiliser des ARN de transfert aminoacylés comme substrat (les transférases de la famille Fem). Nous avons développé une voie de synthèse originale de conjugués peptidyl-ARN qui ont conduit à des inhibiteurs de forte affinité (picomolaire) et à la résolution par radiocristallographie de la structure d’un complexe nucléoprotéique Fem-ARN.

 Responsable de l’équipe : Michel ARTHUR (Dr)

Membres de l’équipe : Fabrice COMPAIN (Dr), Matthieu FONVIELLE (Dr), Laurent GUTMANN (Pr), Jean-Emmanuel HUGONNET (Dr), Marie LAVOLLAY (Dr), David LEBEAUX (Dr),
Jean-Luc MAINARDI (Pr).
Antoine BOUGOÜIN (Ing), Céline BUON (Ing), Delphine DORCHENE (Tec), Coralie HOAREAU (Ing), Grazyna RACZKA (Tec).
Zainab EDOO (Doc), Eva LE RUN (Doc), Nicolas SAKKAS (Doc), Flora NGADJEVA TCHOUATIEU (Post-Doc).

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Contact : 33 1 44 27 54 55

Publications sélectionnées

  • Triboulet S, Bougault CM, Laguri C, Hugonnet JE, Arthur M, Simorre JP. Acyl acceptor recognition by Enterococcus faecium l,d-transpeptidase Ldtfm. Mol Microbiol. 2015
  • Soroka D, Dubée V, Soulier-Escrihuela O, Cuinet G, Hugonnet JE, Gutmann L, Mainardi JL, Arthur M. Characterization of broad-spectrum Mycobacterium abscessus class A β-lactamase. J Antimicrob Chemother. 2014. 69:691-6.
  • Triboulet S, Arthur M, Mainardi JL, Veckerlé C, Dubée V, Nguekam-Moumi A, Gutmann L, Rice LB, Hugonnet JE. Inactivation kinetics of a new target of beta-lactam antibiotics. J Biol Chem. 2011. 286:22777-84.
  • Fonvielle M, Li de La Sierra-Gallay I, El-Sagheer AH, Lecerf M, Patin D, Mellal D, Mayer C, Blanot D, Gale N, Brown T, van Tilbeurgh H, Ethève-Quelquejeu M, Arthur M. The structure of FemXWv in complex with a peptidyl-RNA conjugate: mechanism of aminoacyl transfer from Ala-tRNAAla to peptidoglycan precursors. Angew Chem Int Ed Engl. 2013. 52:7278-81.
  • Lecoq L, Bougault C, Hugonnet JE, Veckerlé C, Pessey O, Arthur M, Simorre JP. Dynamics induced by β-lactam antibiotics in the active site of Bacillus subtilis L,D-transpeptidase. Structure. 2012. 20:850-61.
  • Gupta R, Lavollay M, Mainardi JL, Arthur M, Bishai WR, Lamichhane G. The Mycobacterium tuberculosis protein LdtMt2 is a non-classical transpeptidase required for virulence and resistance to amoxicillin. Nat Med. 2010. 16:466-9.

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