AccueilAccueil>La recherche>Les équipes>Francine BEHAR-COHEN

Physiopathologie des maladies de la rétine: de l'étude des mécanismes aux développements cliniques

Les maladies de la rétine sont les principales causes de cécité dans les pays industrialisés. Leur incidence est en  croissance du fait du vieillissement des populations et de l’augmentation du diabète de type 2 dans les populations occidentales. Des mécanismes de “para-inflammation” sont nécessaires pour restaurer l’homéostasie rétinienne en réponse au vieillissement ou à des stress oxydants et métaboliques. Néanmoins différents facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux induisent des réponses inflammatoires inappropriées aux conséquences pathologiques: œdème maculaire, néovascularisation, fibrose, etc..

 

 

Figure 1: Œdème macuaire vu en coupe histologique (droite) et en tomographie de cohérence optique (gauche). Ces altérations entrainent une vision floue et une déformation de l'image.

 

 

 

 

 

 

Nos études portent sur les mécanismes qui contrôlent l’inflammation et le stress oxydant dans la rétine et sur les dé-régulations de ces mécanismes responsables d’altérations pathologiques de la rétine.  Des pathologies spécifiques comme la choriorétinite séreuse centrale, les  télangiectasies maculaires et vitréorétinopathies héréditaires sont étudiées et sont, dans certains cas utilisées comme « modèle » des pathologies multifactorielles plus complexes comme la rétinopathie diabétique.

Notre stratégie générale est schématisée ci-dessous:


 

Plusieurs axes sont explorés:


 1. Transferrine et CFH: deux molécules anti-oxydantes endogènes.

  Fréderic Mascarelli et Virginie Dinet explorent les mécanismes d’action moléculaire du « Complement inhibitor Factor H » (CFH), associé au développement de la DMLA, en se focalisant sur les effets indépendants de la régulation de la voie alterne du complément.   Des méthodes d’administration du CFH sont développées.


 Emilie Picard travaille à l’identification des mécanismes d’action d’une autre molécule endogène,  la transferrine,  associée à la DMLA, et à son développement à des fins thérapeutiques.

 

 

  2. Mécanismes de la mort cellulaire en réponse à des stress métaboliques et oxydants dans la rétine.


Alicia Torriglia and Slavica Krantic identifient les mécanismes de mort cellulaire non “classiques” impliqués dans les maladies rétiniennes et sur des cibles de régulation. Des corrélations  entre cerveau et rétine sont réalisées sur des modèles d’ataxie et de maladie d’Alzheimer. 

 

  3. Mécanismes de l’oedème maculaire (ME): Spécificités moléculaires de la macula, rôle des barrières hémato-rétiniennes, contrôle hydro-ionique dans la rétine.

Patricia Lassiaz,  Boubaker Omri, Marianne Berdugo-Polak et Y. de Kozak abordent ces aspects et travaillent à identifier des cibles de régulation des barrières oculaires en conditions normales et  diabétiques sur des modèles murins, sur le primate et sur des  tissus humains. Min Zhao and Francine Behar-Cohen analysent les mécanismes d’action des corticoïdes, et en particulier de la voie minéralocorticoïde dans la rétine normale et diabétique. Ce travail est mené en collaboration avec l’équipe 1 ( Nicolette Farman et F. Jaisser)

 

 

 Marc Abitbol analysera l’implication des voies cholinésterases dans la jonction neurovasculaire dans la rétine.

 

 

 

 4. Mécanismes de prolifération fibrogliales: Identification génétique des vitréorétinopathies familiales, analyses fonctionnelles et moléculaires et implication des voies identifiées dans des maladies plus communes.

Sophie Valleix sera responsable de ces développements

 


 5. Mécanismes d’action de médicaments à action anti-œdémateuse sur la rétine 


Charlotte Andrieu-Soler et Francine Behar-Cohen analysent les mécanismes moléculaires des actions anti-œdémateuses de médicaments connus afin d’identifier de nouvelles cibles de régulation et les développements jusqu’à la preuve de concept clinique.

 

6. Libération de médicaments dans les milieux oculaires :

Francine Behar-Cohen et le groupe d’Yvan Arsenikevics, à Lausanne, développent  des méthodes d’administration oculaire de protéines par thérapie génique et développent des voies nouvelles d’administration oculaire.


Le projet de cette équipe est multidisciplinaire et translationnel: Les questions émergent de la clinique, sont explorées sur des modèles animaux. Les cibles sont validées sur des échantillons et tissus humains et quand cela est possible, les hypothèses sont validées par des essais cliniques.  Grâce à un accord avec l’hôpital Ophtalmique Jules Gonin, les chercheurs ont accès à d’importantes ressources cliniques et les groupes de Paris et de Lausanne travaillent en synergie.

 

 

 

Exemple de transfert d’hypothèse pathogénique à l’application clinique : la choriorétinite séreuse centrale.

La choriorétinite séreuse centrale touche 1/10 000 individus. Elle est la 4e cause de perte visuelle dans la population de moins de 60 ans.  Aucun traitement n’est validé pour soigner cette maladie. Après avoir émis une hypothèse (représentée dans le schéma ci dessous ), validée sur des modèles animaux, nous avons montré que les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes sont efficaces. (collaboration avec l’équipe 1 du CRC). Ce traitement est validé par des essais cliniques.

 Responsable de l'équipe: Francine BEHAR-COHEN (Pr)

 

Membres de l'équipe: Marc ABITBOL (Dr), Claudine BOTTERI (Dr), Omri BOUBAKER (Dr), Jean-Louis BOURGES (Dr), Yves COURTOIS (Dr), Virginie DINET (Dr), Elsa KERMORVANT (Dr), Slavica KRANTIC (Dr), Patricia LASSIAZ (Dr), Frédéric MASCARELLI (Dr), Pierre-Raphael ROTHSCHILD (Dr), Alicia TORRIGLIA (Dr), Min ZHAO-HU (Dr).

Marianne BERDUGO-POLAK (Ing), Kimberley DELAUNAY (Ing), Emmanuelle GELIZE-DUVIGNEAU (Ing), Imène JAADANE (Ing), Laurent JONET (Tec), Quentin LE ROUZIC (Ing), Claudia LUBIN (Tec), Marie-Christine NAUD (Tec), Julia PARDO (Tec).

Céline BORRAS (Doct), Imène JAADANE (Post-Doc), Emilie PICARD (Post-Doc).

 

Administration: Thérèse BUCCINO-RANJIT

Contact: 33 1 44 27 81 64 Mail: therese.buccinoranjit@crc.jussieu.fr


Publications sélectionnées

  • Yu W, Bonnet M, Farso M, Ma K, Chabot JG, Martin E, Torriglia A, Guan Z, McLaurin J, Quirion R, Krantic S. The expression of apoptosis inducing factor (AIF) is associated with aging-related cell death in the cortex but not in the hippocampus in the TgCRND8 mouse model of Alzheimer's disease. BMC Neurosci. 2014 Jun 10;15:73.
  • Krantic S, Torriglia A. Retina: source of the earliest biomarkers for Alzheimer's disease? J Alzheimers Dis. 2014;40(2):237-43.
  • Omri S, Behar-Cohen F, Rothschild PR, Gélizé E, Jonet L, Jeanny JC, Omri B, Crisanti P. PKC mediates breakdown of outer blood-retinal barriers in diabetic retinopathy. PLoS One. 2013 Nov 29;8(11):e81600.
  • Bousquet E, Beydoun T, Zhao M, Hassan L, Offret O, Behar-Cohen F. Mineralocorticoid receptor antagonism in the treatment of chronic central serous chorioretinopathy: a pilot study. Retina. 2013 Nov-Dec;33(10):2096-102
  • El Sanharawi M, Touchard E, Benard R, Bigey P, Escriou V, Mehanna C, Naud MC, Berdugo M, Jeanny JC, Behar-Cohen F.Long-term efficacy of ciliary muscle gene transfer of three sFlt-1 variants in a rat model of laser-induced choroidal neovascularization. Gene Ther. 2013 Nov;20(11):1093-103.
  • Dinet V, Bruban J, Chalour N, Maoui A, An N, Jonet L, Buret A, Behar-Cohen F, Klein C, Tréton J, Mascarelli F.Distinct effects of inflammation on gliosis, osmohomeostasis and vascular integrity during amyloid beta-induced retinal degeneration. Aging Cell. Aging Cell. 2012 Aug;11(4):683-93.
  • Bruban J, Dinet V, Mascarelli F. The role of amyloid-β in retinal degeneration.c Adv Exp Med Biol. 2012;723:67-74.
  • Padron-Barthe, L., C. Lepretre, E. Martin, M. F. Counis, and A. Torriglia. Conformational modification of serpins transforms leukocyte elastase inhibitor into an endonuclease involved in apoptosis. Mol Cell Biol 2012; 27:4028-36.
  • Latour G, Kowalczuk L, Savoldelli M, Bourges JL, Plamann K, Behar-Cohen F, Schanne-Klein MC. Hyperglycemia-induced abnormalities in rat and human corneas: the potential of second harmonic generation microscopy. PLoS One. 2012;7(11):e48388.
  • Zhao M, Célérier I, Bousquet E, Jeanny JC, Jonet L, Savoldelli M, Offret O, Curan A, Farman N, Jaisser F, Behar-Cohen F.  Mineralocorticoid receptor involvement in rat and human ocular chorioretinopathy. J Clin Invest 2012 Jul 2;122(7):2672-9.
  • Valleix S, Gillmore JD, Bridoux F et al. Hereditary systemic amyloidosis due to Asp76Asn variant β2-microglobulin.  N Engl J Med. 2012 Jun 14;366(24):2276-83
  • Zhao M, Bousquet E, Valamanesh F, Farman N, Jeanny JC, Jaisser F, Behar-Cohen F. Differential regulations of AQP4 and Kir4.1 by triamcinolone acetonide and dexamethasone in the healthy and inflamed retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011 Aug 11;52(9):6340-7.
  • Touchard, E., M. Berdugo, P. Bigey, M. El Sanharawi, M. Savoldelli, M. C. Naud, J. C. Jeanny, and F. Behar-Cohen. Suprachoroidal Electrotransfer: A Nonviral Gene Delivery Method to Transfect the Choroid and the Retina Without Detaching the Retina. Mol Ther. 2012; Jan 17. 2011.304
  • El Sanharawi M, Kowalczuk L, Touchard E, Omri S, de Kozak Y, Behar-Cohen F. Protein delivery for retinal diseases: from basic considerations to clinical applications. Prog Retin Eye Res. 2010;29(6):443-65.
  • Kowalczuk, L., E. Touchard, S. Omri, L. Jonet, C. Klein, F. Valamanes, M. Berdugo, P. Bigey, P. Massin, J. C. Jeanny, and F. Behar-Cohen. Placental growth factor contributes to micro-vascular abnormalization and blood-retinal barrier breakdown in diabetic retinopathy. PLoS One 2011; 6:e17462.
  • Touchard, E., P. Heiduschka, M. Berdugo, L. Kowalczuk, P. Bigey, S. Chahory, C. Gandolphe, J. C. Jeanny, and F. Behar-Cohen. Non-viral gene therapy for GDNF production in RCS rat: the crucial role of the plasmid dose. Gene Ther. 2011, Oct 13. doi: 10.1038/gt.2011.154

Lien vers PubMed

Les Outils