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Physiopathologies intestinales: nutrition et fonction de barrière

En 2010, la Fédération internationale de la Croix Rouge rapporte que, dans le monde, le nombre de personnes en surpoids ou obèses (1,5 milliards) dépasse le nombre de personnes sous-nourries (925 millions). L’obésité peut conduire maintenant à des ICM extrêmes et elle se trouve associée à de nombreuses co-morbidités dont le diabète de type 2. Actuellement, 60% de la mortalité sont attribuables à des maladies chroniques et non plus à des maladies infectieuses. L’acquisition de nouvelles connaissances dans ce domaine est requise pour combattre plus efficacement ce problème grave de santé publique.

Les causes de l’épidémie de maladies chroniques sont multiples et elles feraient  intervenir à la fois les facteurs génétiques et environnementaux. L’intestin est une cible privilégiée des changements environnementaux puisqu’il constitue une interface entre l’environnement extérieur et le milieu intérieur. La question centrale que nous nous posons est : comment l’intestin détecte et s’adapte-t-il aux situations physiologiques et pathologiques ?
L’épithélium intestinal constitue une barrière sélective grâce à son architecture hautement polarisée et malgré un renouvellement constant assuré par des cellules progénitrices, localisées dans les cryptes, qui prolifèrent, se différencient en cellules fonctionnelles le long de la villosité au sommet de laquelle elles meurent par apoptose. Les jonctions intercellulaires sont des éléments clé de cette architecture dynamique qui agissent aussi comme des plateformes de signalisation contrôlant le devenir des cellules intestinales. Notre objectif est d’analyser la structure des jonctions cellule-cellule (jonctions serrées et adhérentes, desmosomes) en réponse aux stress nutritionnels et de décrypter les mécanismes par lesquels les complexes jonctionnels contrôlent la fonction de barrière, la prolifération, la différenciation et l’apoptose. Nous avons identifié la protéine cellulaire du prion comme une protéine du desmosome et nous étudions son rôle de signalisation en conditions physiologiques et pathologiques (cancer, inflammation et maladies métaboliques). Chez les sujets obèses, nous étudions aussi la sélectivité et la perméabilité de la barrière intestinale en lien avec l’inflammation, le microbiote et le statut métabolique/nutritionnel grâce à notre  participation à l’IHU ICAN (K. Clément).

Les nutriments sont non seulement absorbés par l’intestin pour nourrir l’organisme, mais leur présence dans le lumen est aussi détectée pour déclencher des réponses endocrines et neuroendocrines qui contribuent à l’homéostasie énérgétique. Les entérocytes, cellules absorbantes, et les cellules entéroendocrines, secrétant des hormones (qui contrôlent par exemple pour GLP-1 la prise alimentaire et la sécrétion d’insuline), sont capables de détecter les nutriments via des détecteurs localisés à la membrane plasmique. Nous avons montré que le transporteur-détecteur de glucose GLUT2 et le récepteur de lipides SR-BI sont des détecteurs de nutriments dans les entérocytes et les cellules entéroendocrines. Nous avons produit modèles cellulaires et des lignées murines permettant une invalidation inductible, cellule-spécifique de ces détecteurs. Notre objectif est d’identifier les voies de signalisation par lesquelles les nutriments induisent la sécrétion d’entérohormones soit directement par les cellules entéroendocrines, soit après un dialogue entre entérocytes et cellules entéroendocrines, en conditions physiologiques et pathologiques, chez la souris et l’homme obèse. La mise au point d’agonistes ou antagonistes de ces détecteurs ciblant des fonctions intestinales et ne traversant pas l’épithélium pourrait permettre de traiter des maladies métaboliques.

La controverse sur l’utilisation récente et extensive d’analogues stables de GLP-1 pour contrôler l’hyperglycémie des patients diabétiques est due à l’observation d’effets secondaires sévères sur le pancréas. Pouvoir stimuler la production endogène de GLP-1 est une alternative à l’utilisation d’analogues stables de GLP-1. Chez les sujets obèses, nous avons montré que l’abondance des cellules entéroendocrines L dans le jéjunum était réduite mais contrôlée par le statut métabolique, les nutriments et éventuellement le microbiote. Notre hypothèse est que la production endogène de GLP-1 pourrait être modulée par des facteurs externes tels que certains nutriments, des ligands de détecteurs ou des inducteurs du lignage entéroendocrine. Cette étude est conduite chez les sujets obèses candidats à une chirurgie bariatrique de bypass (K. Clément, iCAN) et chez des souris nourries avec des régimes enrichis en sucres ou en lipides. Notre objectif est d’identifier des facteurs de transcription permettant aux progéniteurs de maturer en cellules entéroendocrines, leurs niveaux d’expression et leurs modifications épigénétiques induites par le changement de régime pour comprendre leur impact sur l’homéostasie énergétique. Les conséquences de l’obésité et du diabète sur l’axe intestin-cerveau sont étudiées en analysant les détecteurs de nutriments de fragments de jéjunum de sujets obèses en lien avec leurs préférences alimentaires, testées y compris avec de l’imagerie fonctionnelle cérébrale (fMRI, INSEAD, ICAN).

 Responsable de l’équipe : Armelle LETURQUE (Dr)

Membres de l’équipe :  Véronique CARRIERE (Dr), Michèle CHABERT (Dr MCU), Sylvie DEMIGNOT (Pr),  Alexandra GROSFELD (Dr MCU), Athina KALOPISSIS (Dr Emer), Carine NIZARD (Dr LVMH), Agnès RIBEIRO (Dr), Patricia SERRADAS (Pr), Hédi SOULA (Pr), Sophie THENET (Pr).
Marie GEOLIER (Tech), Marielle MOREAU (Ing LVMH), Céline OSINSKI (Ing).
Doriane AGUANNO (Doc), Sami AYARI (Doc), Sarah GHEZZAL (Doc), Barbara POSTAL (Doc), Awa RENOULT (Post-Doc).

Administration : Véronique DALET (Ing)

Contact : 33 1 44 27 24 14

Publications sélectionnées

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  • Baraille F, Ayari S, Carrière V, Osinski C, Garbin K, Blondeau B, Guillemain G, Serradas P, Rousset M, Lacasa M, Cardot P, Ribeiro A. Glucose tolerance is improved in mice invalidated for the nuclear receptor HNF-4 gamma: a critical role for enteroendocrine cell lineage. Diabetes. 2015 Aug;64(8):2744-56
  • Monteiro-Sepulveda M, Touch S, Mendes-Sá C, André S, Poitou C, Allatif O, Cotillard A, Fohrer-Ting H, Hubert EL, Remark R, Genser L, Tordjman J, Garbin K, Osinski C, Sautès-Fridman C, Leturque A, Clément K, Brot-Laroche E. Jejunal T Cell Inflammation in Human Obesity Correlates with Decreased Enterocyte Insulin Signaling. Cell Metab. 2015 Jul 7;22(1):113-24
  • Valleix S, Verona G, Jourde-Chiche N, Nédelec B, Mangione PP, Bridoux F, Mangé A, Dogan A, Goujon JM, Lhomme M, Dauteuille C, Chabert M, Porcari R, Waudby CA, Relini A, Talmud PJ, Kovrov O, Olivecrona G, Stoppini M, Christodoulou J, Hawkins PN, Grateau G, Delpech M, Kontush A, Gillmore JD, Kalopissis AD, Bellotti VD25V apolipoprotein C-III variant causes dominant hereditary systemic amyloidosis and confers cardiovascular protective lipoprotein profile. Nat Commun. 2016 Jan 21;7:10353
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