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Immunopathologie et Immunointervention Thérapeutique

Le maintien de l’homéostasie immunitaire et l’efficacité des réponses immunitaires contre les pathogènes repose sur des interactions entre les cellules immunitaires innées et adaptatives. Certaines dérégulations mènent à l’émergence de pathologies immunitaires, telles que des conditions immuno-inflammatoires, ou à la survenue de réponses alloimmunes contre des protéines thérapeutiques. Le premier axe de recherche développé explore le rôle des immunoglobulines circulantes, des cellules T régulatrices (Treg) et des cellules B dans le maintien de l’homéostasie immunitaire. Le rôle des immunoglobulines dans la tolérance immunitaire T et B est étudié à l’aide des immunoglobulines intraveineuses à usage thérapeutiques. Les travaux impliquent des modèles ex vivo (utilisation de cellules primaires de patients et de donneurs sains) et de modèles in vivo (tels que l’encéphalomyélite autoimmune expérimentale). De plus, nous explorons les bases structurales et biophysiques de l’induction de polyractivité conférée aux immunoglobulines par certains cofacteurs. Nous examinons les conséquences de ce phénomène dans les conditions physiopathologiques, et les répercussions pour le traitement à l’aide d’anticorps monoclonaux.  
Cleavage sites on factor VIII (FVIII)
for FVIII5hydrolyzing IgG from patients
with hemophilia A depicted on
the five5 domain model for FVIII
(cover page J  Immunol, 177(2) 2006).

Un autre aspect de notre recherche se concentre sur l’immunogénicité des protéines thérapeutiques. Depuis plusieurs années, nous étudions l’immunogénicité du facteur VIII (FVIII) thérapeutique. Nous étendons nos recherche à la glycoprotéine ADAMTS13 (‘a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13’). Cet aspect de notre travail est multidisciplinaire en ce qu’il inclut l’immunologie, la coagulation/hémostase, et l’inflammation, avec des connaissances en biologie cellulaire et moléculaire, en biochimie et biophysique et implique l’étude de cohortes de patients et l’expérimentation in vivo (modèle animal d’hémophilie A). Ces études devraient avoir une impact direct sur la prise en charge des patients et la conception de nouvelles protéines thérapeutiques moins immunogènes.

En parallèle, nous étudions les bases moléculaires des réponses immunitaires dirigées contre Aspergillus fumigatus et Mycobacterium tuberculosis, et exploitons le potentiel adjuvant de molécules antagonistes du CCR4 pour inhiber de manière transitoire les effets suppresseurs des Tregs sur les cellules présentatrices de l’antigène.

Notre recherche est soutenue par des financements publics et privés de la part d’agences nationales, internationales et est développée dans le cadre d’un laboratoire international associé entre l’INSERM (France) et l’ICMR (Inde).

 Responsable de l’équipe :  Sébastien LACROIX-DESMAZES (Dr)

Membres de l’équipe : Jagadeesh BAYRY (Dr), Nina BOZINOVIC (Dr), Jordan DIMITROV (Dr), Srini V KAVERI (Dr)
Stéphanie AGUILEE (Tec), Victoria DAVENTURE (Ing), Sandrine DELIGNAT (Ing), Maxime LECERF (Ing), Justa LUENGO (Tech), Victorien ZHANG (Ing).
Mrinmoy DAS (Doc), Caroline GALEOTTI (Doc), Mathieu ING (Doc), Annaelle JAROSSAY (Doc), Anupama KARNAM (Doc), Naresh RAMBABU (Doc), Jules RUSSICK (Doc), Maud TEYSSANDIER (Post-Doc).

Administration : Veronique BARRAUD

Contact : Telephone 33 1 44 27 81 93

Publications sélectionnées

  • Gupta, N., S. Culina, Y. Meslier, J. Dimitrov, C. Arnoult, S. Delignat, B. Gangadharan, M. Lecerf, S. Justesen, V. Gouilleux-Gruart, B. L. Salomon, D. W. Scott, S. V. Kaveri, R. Mallone, and S. Lacroix-Desmazes. 2015. Regulation of immune responses to protein therapeutics by transplacental induction of T cell tolerance. Sci Transl Med 7: 275ra221
  • Lecerf M, Scheel T, Pashov AD, Jarossay A, Ohayon D, Planchais C, Mesnage S, Berek C, Kaveri SV, Lacroix-Desmazes S, Dimitrov JD. 2015. Prevalence and gene characteristics of antibodies with cofactor-induced HIV-1 specificity. J Biol Chem. 290:5203-5213.
  • Dimitrov, J. D., S. V. Kaveri, and S. Lacroix-Desmazes. 2014. Thermodynamic stability contributes to immunoglobulin specificity. Trends in biochemical sciences 39: 221-226.
  • Maddur MS, Sharma M, Hegde P, Stephen-Victor E, Pulendran B, Kaveri SV and Bayry J. 2014.  Human B cells induce dendritic cell maturation and favour Th2 polarization by inducing OX-40 ligand. Nature Commun. 5: Article number 4092. doi: 10.1038/ncomms5092
  • Rayes, J., L. T. Roumenina, J. D. Dimitrov, Y. Repesse, M. Ing, O. Christophe, T. S. Jokiranta, L. Halbwachs-Mecarelli, A. Borel-Derlon, S. V. Kaveri, V. Fremeaux-Bacchi, and S. Lacroix-Desmazes. 2014. The interaction between factor H and VWF increases factor H cofactor activity and regulates VWF prothrombotic status. Blood 123: 121-125.
  • Trinath J, Hegde P, Sharma M, Maddur MS, Rabin M, Vallat JM, Magy L, Balaji KN, Kaveri SV and Bayry J. 2013. Intravenous immunoglobulin expands regulatory T cells via induction of cyclooxygenase-2-dependent prostaglandin E2 in human dendritic cells. Blood 122:1419-1427.

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